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正文摘录:

临床和宴验正学毒志2007年8置弟6基弟8期·3·19KD5KD123123围3各组小鼠胃黏膜组织中TLR4、lL一1p的表达匝五i画区固图4各组小鼠胃黏膜组织中TLR4、IL—IB表达的半定量比较I』±5.n=10)2.2，3TLR4与IL一1B表达的相关性11~R4与IL一1p呈正相关(r=0.417，P＜0.05)。3讨论自从1983年Marshall和Warren从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检标本中分离出幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp以来，便有大量的研究探讨此菌和慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关性淋巴瘤、胃癌等疾病之间的关系。已有的幽门螺杆菌的致病机制研究中，关于脂多糖(LPS)的较少，而且既往研究表明幽门螺杆菌的脂多糖(LPS)活性比不上沙门氏菌和大肠杆菌，更使人认为脂多糖在幽门螺杆菌的致病机制中不起重要作用。直到近年来，T0ll样受体(Toll—likereceptor，TLR)被发现，脂多糖及其受体TLR在幽门螺杆菌的致病机制中所起到的作用才越来越受到人们的重视。已有越来越多的研究发现，幽门螺杆菌感染引起的炎症起始与THe.受体及其通路有着密切的关系。Teshima”。’用豚鼠试验，发现幽门螺杆菌的LPS虽然活性比不上沙门氏菌和大肠杆菌，但仍可与其TLR4受体结合，且可观察到宿主体内NFKB的活化。Sakagam~【’’比较了正常小鼠和TLR4基因敲除鼠对幽门螺杆菌LPS作用的反应，发现有应答的小鼠比无应答的小鼠(无TLR4)炎症反应更为严重。在人体中，Ishihara”。等人取得Hp阳性的患者胃组织标本，与Hp阴性的正常人作为对照，用RT—PCR和免疫组织化学的方法检测了TLR4和MIY2分子的表达，发现二者在Hp阳性的患者胃组织标本中均明显升高，同时还可观察到NFKB活性的增加和IL一8表达的上调。体外试验中，Kawahara等㈨通过AGS胃癌细胞株的体外试验证实，幽门螺杆菌的LPS可刺激TLR4的表达。但以上研究都仅观察了Hp感染状态下TLR4的表达，而尚未考察治疗或根除Hp感染后TLR4表达的变化。LPS激活TLR4信号途径后炎症因子的变化，目前已有的研究大多集中在NFKB和IL一8等方面，而对TLR4与其他炎症因子的相关性研究尚无报道。因此有必要考察TLR4与IL一1B等下游炎症因子之间的相关性。在Hp感染的炎症过程中，IL一1B与炎症程度相关，因此可以作为评价炎症程度的指标。Yamaoka等㈨人发现，Hp阳性患者胃黏膜中IL一1p的含量显著高于Hp阴性者，且IL一1p的含量与胃内Hp密度，胃黏膜中单核细胞、多核细胞浸润程度呈显著正相关，并与胃上皮的损伤密切相关。Harris等‘’’通过动物实验亦证实，IL一1p在Hp感染后明显增加，且与Hp胃炎的进展程度相吻合。但IL一1p的活化是否可能由TLR4信号途径介导，尚不清楚。本实验即比较了Hp感染状态下和治疗Hp感染后TLR4表达的变化，以及与IL一1B此下游炎症因子之间的相关性。本实验发现，在Hp感染模型中，TLR4表达明显上调，并且与IL一1B的变化相一致，提示TLR4参与了Hp的致病机制。TLR4的表达含量与IL一1B呈正相关，而IL一1B是TLR4表达的调控因子，可以设想，在Hp感染宿主以后，Hp的LPS被TLR4所识别，刺激TLR4表达上调，同时引起TLR4信号通路的活化，激活下游的NF。B等转录因子，进而激活炎症细胞，产生大量能扩大免疫炎症反应的细胞因子如IL一1p、IL一8、肿瘤坏死因子d(TumorNecrosisFactor—alpha，TNF—d)等，这些炎症因子能趋化单核巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞到达病原体所在部位，从而产生特异性及非特异性免疫反应，损伤局部组织，并构成一个复杂的炎症免疫调节网络，通过多种途径协同发挥作用，在局部受损血管内皮细胞内诱导组织胺、白三烯等炎性递质释放，使局部发生充血、水肿、渗出等炎性反应及微循环障碍。不仅如此，这些炎症因子还能刺激TLR4的表达进一步上调，使得炎症反应级联放大。如此循环往复，最终形成了Hp感染的炎症反应。而经过治疗以后，炎症反应已明显好转，此时检测TLR4的表达有所回落，也与IL一1B的变化相一致，进一步提示TLR4参与了Hp的致病机制。三联疗法治疗Hp感染性胃炎的机制之一可能是阻断TLR4信号途径，使得炎症信号不能向下游传递，打断了TLR4表达下调一下游炎症因子升高一IL一1B等刺激TLR4表达进一步上调的级联反应，从而有效的遏制了炎症的发展。而对于TLR4信号通路的进一步研究，可以研究其中的关键分子，找出阻断此信号通路传递炎症信号的有效途径，从而指导今后对Hp感染性胃炎的治疗。参考文献『1]TeshimaS，Rokutan，K，Nikawa，T，Keta1.GuineapiggastricmucosalceUsDroduceabundantsuperoxideanionthrotIghanNADPHoxidase—likesystem[J].Gastroenterology，1998，115(5)：1186—1196.f2]TeshimaS，TsunawakiS，RokutanK.Helicobacterpylorilipopolysac。chalideenhance$theexpressionofNADPHoxidasecomponentsincul。turedguineapiggastricmucosalcells[J].FEBSLett，1999·452(3)：243—246.f3]SakagumiT，VdhJ，DixonMF，eta1.TheendotoxinofHelieobacter。yloriisamodulatorofhost—dependentgastritis[J].Infectlnu'nun，1997。65(8)：3310—3316.『4]18}IihamS，RumiMA，KadowaklY，etat.EssentialroleofMD一2inTLR4一dependentsignalingduringHelicobaeterpylofi—associatedgas-tritis[J].JImmunol，2004，173(2)：1406—1416.『51KawaharaT，TeshimaS，KuwanoY，eta1.Helieobaeterpylofilipopo-lysaceharideinducesapoptosisofculturedguineapiggastricmucosaleeUs[J].AmJPhysiolGaslroinestLiverPhysial，2001，281(3)：(；726—734.『6]YarrmokaY，KodamaT，lmanishil，eta1.Relationbetweenclinicalpres—entafion、Helieobacterpyloridensity、interleukinIbetaand8produe—lion，andcagAstatus[J].Gut，1999.45(6)：804—811.『7]HarrisPR，SmythiesLE，SmithPD.InflammatoryeytokinemBNAex‘pressiondu~ngearlyandpersistentHelicobactexpyloriinfectioninnon—humallprinlatesfJ].JInfectDis，2000，181(2)：783—786.(收稿日期：2007—05—23)