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正文摘录:

中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2005.36(9)冷冻干燥对载环孢素A的pH敏感性纳米粒粒径的影响戴俊东t，张涛z，王学清-，孟萌，，张强，s(1.北京大学药学院药剂教研室，北京100083；2.华北制药集团新药研发中心，河北石家庄050015)摘要：研究了冻干保护剂种类和浓度对载环孢素A的pH敏感性纳米粒冻干品粒径稳定性的影响。结果表明，以海藻糖为冻干保护剂的冻干纳米粒粒径稳定性较好。含5％或20％海藻糖的冻干纳米粒于45001x光照、40℃、高湿的条件放置5d，复水化后粒径均明显增大。40℃下的纳米粒聚集尤为明显，无法测得粒径。关键词：环孢素A；pH敏感性纳米粒；冷冻干燥；冻干保护剂；海藻糖中图分类号：R944.9；R979.5文献标识码：A文章编号：1001—8255(2005)09—0548一03环孢素A(cyclosporinA，1)是由11个氨基酸组成的环状多肽，广泛用于实质性器官移植、骨髓移植和自身免疫性疾病(‘肾病综合征、银屑病、类风湿性关节炎等)的治疗。常用剂型为1的预浓缩微乳化制剂(商品名：新山地明，Sandi¨mmuneNeor-a1)，口服后遇胃肠液可自乳化成约30nm的微乳，显著改善1的吸收，减小个体差异，降低胃肠道生理因素对1吸收的影响。但该处方中表面活性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremophorRH40)具有较强的肾脏毒性、易引起过敏反应，且用量较大。本研究选用pH：敏感型材料EudragitS100为载体，采用乳化.溶剂扩散技术制备1纳米粒。与新山地明微乳相比，本品的口服相对生物利用度为132.5％，能显著改善1的吸收(P＜0.05)Ⅲ。由于纳米粒系统是高度分散的胶体分散体系，具有较大的表面自由能，在水溶液中长期贮存易出现聚集和粒径增大现象[25℃、相对湿度60％贮存3个月，平均粒径由(37.4±5.6)am增至(52.6±9.2)nm]。为提高纳米粒的贮存稳定性，常用冷冻干燥技术对纳米粒混悬液进行干燥。但在冻干过程中，冰晶的形成、生长与升华均会对纳米粒产生破坏，冻干保护剂的种类与浓度对纳米粒粒径稳定性的影响又各不相同。本研究主要就上述因素对冻干纳米粒粒径收稿日期：2004.08.04基金项目：国家863计划资助项目(2001AA218061)作者简介：戴俊东(1973)，男，博士，从事多肽蛋白质药物缓控释与靶向制剂研究。Tel：010-66181212X3205：Fax：010.66161432E-mail：‘laijd@163.COlTl通讯联系人：张强(1958)，男，教授，从事多肽蛋白质药物缓控释与靶向制剂研究。Tel：0lO一82802791：Fax：010.82802791E—man：zcidodo@bjmu.edu.cn的影响进行考察。1仪器与试药AD2.0ES型冷冻干燥机(美国Ⅵrtis公司)；90Plus型动态光散射粒度分析仪(BrookhavenInstrument公司)。1原药(华北制药集团，含量99.2％，批号021018)；Eudr。agitS100(德国Rohm公司)；泊洛沙姆188(Sigma公司)。2方法与结果2.1纳米粒的制备取泊洛沙姆188125mg溶于25℃水62.5ml中，作为水相；另取125mg和EudragitS100125mg溶于无水乙醇25ml中作为有机相。500r／min搅拌下，用7*骨髓穿刺针将有机相迅速注入水相中，继续搅拌5min，移至60℃水浴中，搅拌挥除有机溶剂，剩余溶液再用超滤法(截留分子量10000)进一步浓缩，得1纳米粒胶体溶液。2.2冻干保护剂种类的影响2.2.1冻融前后纳米粒的外观和粒径分别以海藻糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和乳糖为冻干保护剂，乳糖取0.4.和0.8g，其余各取0.4、0.8和1.2g，加至上述纳米粒胶体溶液(含110mg／m1)6ml中，溶解，加水至8ml，混匀。取2m1分装于’7ml西林瓶中，置一70℃冷冻12h后，移至40℃水浴中融化，重复3次。另取未加冻干保护剂的纳米粒胶体溶液同法操作，考察纳米粒的外观和粒径变化，与新鲜制备的纳米粒溶液进行比较，结果见表l。结果表明，未加冻干保护剂的纳米粒融化后粒径显著增大(JP＜0.01)。以山梨醇和甘露醇为冻干