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正文摘录:

·546·中国医药工业杂志Chinese.JournalofPharmaceuticals2005，36(9)A：二氯甲烷；B：微球(65℃、100Pa加热48h)1一二氯甲烷图1GC色谱图盘.60的液体石蜡中，于45℃搅拌24h，分别于第10和24h取出适量，用正己烷洗涤数次除去表面的液体石蜡，待正己烷挥发后测定微球中二氯甲烷的残留量。测得未处理和用本法处理10、24h后，微球中二氯甲烷残留量分别为2.9％、1-3％、1.1％(，z=2)。2.3.3减压加热法取“2.1”项下所得1微球与甘露醇以l：3(w／w)比例混匀，分别于50、55、60、65℃加热，压力均为100Pa。混合物冷至室温后用冷水洗涤数次除去甘露醇，滤出微球，置盛有五氧化二磷的干燥器中室温干燥过夜，分别测定二氯甲烷的残留量，结果见表1。表1不同温度与时间减压处理的1微球中二氯甲烷的残留量(％，n一2)从表l可见，温度升高，1微球中残留的二氯甲烷量降低。二氯甲烷的沸点较低，但常温下高分子聚合物分子之间的作用力较大，结构较紧密13]，包裹在微球内部的二氯甲烷不能很快扩散出来。当温度高于PLGA的玻璃化温度(50～55℃)时，聚合物分子之间的结合力减弱，二氯甲烷较易从内部扩散出来，因而残留量大大降低。从试验结果可见，经65℃、100Pa加热48h处理的1微球二氯甲烷残留量已低于O.06％。2.41微球的体外释药2.4.1方法学研究1浓度在1～200LLg／ml范围内与峰面积具有良好的线性关系(r一0.9999)。平均回收率为99.7％，RSD0.9％(n=10)。以峰面积对浓度的比值为校正因子计算相对标准偏差，得日内RSD为O.909“6，日问R5D为0.86％(n=9)。2.4.2体外释放试验精密称取未处理及“2.3.3”项下经60、65℃减压加热处理的1微球适量(约含112.5mg)置透析袋中，加入释放介质[0.01mol／I。生理等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)，含0.02％叠氮化钠和0.1％吐温一80]0.5ml，尽量除去空气扎紧袋口，置盛有75ml释放介质的100m1具塞瓶中，于37℃水浴保温，以80次／min、振幅4cm／次振摇。定时取样0.2ml(同时补充等量同温释放介质)，并每周更换新鲜的释放介质，以HPLc法[z’测定释放液中的药物浓度，释药曲线见图2。由图2可知，加热温度较高、时间较长的微球早期释药较多。3讨论3.1二氯甲烷为弱极性溶剂，在PLGA中的溶解度比水中大。起初二氯甲烷在PLGA中的浓度高，有利于向水中扩散。连续相萃取时，换液则可使二氯甲烷在PLGA与水中始终保持较大的浓度差，有利于其向水中扩散。随微球固化形成较致密的表层，二氯甲烷被包裹在微球的内部，不利于继续向连续