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正文摘录:

中国医药工业杂志Chinese.Join‘nalofPhar。maceuticals2005，36(9)减压加热法去除纳曲酮微球中残留二氯甲烷·545·栾瀚森，王浩，梅蕾，杨莉(药物制剂国家工程研究中心，上海200437)摘要：分别采用连续相萃取法、溶剂萃取法和减压加热法去除纳曲酮微球中残留二氯甲烷，并对经减压加热法处理的微球进行体外释药试验。结果表明，65℃、100Pa加热48h能使微球中二氯甲烷的残留量低于O.06％，但初期释药量较多。关键词：减压加热法；纳曲酮；微球；二氯甲烷；残留中图分类号：R944.9；TQ028.6’73文献标识码：A文章编号：1001.8255(2005)09—0545—03溶剂挥发法是目前制备可生物降解微球的常用方法之一。系将药物与可生物降解材料如乳酸一羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于二氯甲烷等有机溶剂中，再分散于含有一定浓度聚乙烯醇(PVA)的水相中，形成微球后再尽可能除去有害溶剂二氯甲烷。去除微球中残留溶剂最常用的方法是程序升温法和连续相萃取法[“。本研究采用减压加热法去除微球中残留溶剂，并与连续相萃取法、溶剂萃取法进行比较。l仪器与试药岛津GC一17A型气相色谱仪，包括HSS一2型顶空进样器，Class—GCl0型色谱工作站。纳曲酮(1)盐酸盐原药(含量98.1％，批号010103)与对照品(含量99.8％，批号IR00004)均由北京四环医药科技股份有限公司提供；PLGA(75：25，日本MitsuiToatsuChemicals公司，分子量68000)；PVA(规格04—86，北京有机化工厂)；二氯甲烷(分析纯，上海化学试剂公司)。2方法与结果2.11微球的制各[2]将1和PLGA以35：65(w／w)的比例混匀，溶于二氯甲烷中制成20％的溶液，1000r／min搅拌下缓慢加至含2％PVA的水溶液中，加毕后继续搅拌10min。升至40℃，以400rimin搅拌3h，使二氯甲烷挥干、微球固化。滤出微球后用水洗涤数次除去PVA，室温减压干燥24h，过80目筛选取粒径不大于200gm的微球。收稿日期：2004.06—29作者简介：栾瀚森(1978)，男，研究实习员，从事长效注射微球的研究。Tel：02l一555l一4600×615E-mail：luanhansen@sina.com2.2二氯甲烷残留量的GC测定法照中国药典2000年版二部附录ⅧP第二法，采用GC法测定。色谱条件为：色谱柱5％苯基一甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱(30m×0.53mm×0.25~tm)；分流比l：1；柱温40℃保持4min，以50℃／min的速率升至200℃，保持4min；检测器氢焰离子化检测器，温度200~C；载气氦气；柱前压50kPa；进样口温度130℃；顶空进样器温度80℃；进样针温度100℃。取微球适量(约O.2g)，精密称定，置25ml样品瓶中，用：DMF5ml溶解，压盖密封，80℃保温30min，取上层气体0.8ml进样测定。另精密称取二氯甲烷适量，用DMF溶解并稀释至25g，g／ml，取.5ml置25ml样品瓶中，压盖密封，同法测定。色谱图见图l。二氯甲烷浓度在5～100¨g／ml范围内与峰面积线性关系良好(r=0.9999)，检测限为lug／ml，平均回收率为100.4％，RSD0.79，6(聆=5)。2.3不同方法对微球中二氯甲烷残留量的影响2.3.1连续相萃取法照“2.1”项下处方制备微球，当体系升温至40Z：、以400r’／min搅拌时，每隔1h以新鲜同温的PVA水溶液替换原有PVA水溶液。每次换液后收集微球适量，用水洗涤数次除去PVA，置盛有五氧化二磷的干燥器中室温干燥过夜，分别测定二氯甲烷的残留量。结果表明，刚形成的微球呈无色透明，升温后随微球的固化逐渐呈白色不透明。测得每次换液后微球中二氯甲烷残留量分别为1.6％、1.1％、1.0％(聆=2)。2.3.2溶剂萃取法取“2.1”项下所得1微球适量，置含l％司