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正文摘录:

中国医药工业杂志Chinese.IouI_11al0fPharmaceuticals2005，36(9)4，，，，，，，，，，，，，，，，'，，，.IJa合成药物与中间体i‘.f‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘’L一酒石酸托特罗定的合成袁哲东，俞雄，王强，张秀平(上海医药工业研究院，上海200437)摘要：用反式肉桂酸和对甲苯酚经脱水环合、单甲基化制得3一(2一甲氧基一5一甲基苯基)一3一苯基丙酸，经氯化、胺化、还原和脱甲基制得的N,N一二异丙基一3一(2一羟基一5一甲基苯基)一3一苯基丙胺再经L一酒石酸拆分后成盐，得到抗尿失禁药L一酒石酸托特罗定，总收率12％。关键词：托特罗定；毒蕈碱受体拮抗剂；中图分类号：R979.9文献标识码：A尿失禁；合成；拆分文章编号：1001—8255(2005)09—0521—03L一酒石酸托特罗定(t01terodineL—tartrate，1)，化学名为(尺)一N,N.二异丙基一3一(2一羟基一5一甲基苯基).3一苯基丙胺L.酒石酸盐，是由Pharmacia＆Upiohn公司研发的新型强效毒蕈碱受体拮抗剂，1997年首次在瑞典上市，随后相继在英、美等国上市，临床用于治疗膀胱活动过度患者的尿频、尿急和尿失禁症状。本品吸收迅速、耐受性好、不良反应少，可用作长期治疗…。文献_2]报道了手性铜试剂催化的不对称合成法，但步骤长、试剂昂贵，且操作繁琐，对设备要求高，总收率约8.5％。后有文献_3]用反式肉桂酸(2)和对甲苯酚(3)经缩合环化、双甲基化、酯的LiAlH。还原、对甲苯磺酰化保护羟基、胺化、脱甲基和拆分成盐制得1，试剂也较昂贵，酯的还原时间长、易燃易爆，三溴化硼脱甲基操作要求高，总收率8％。也可用2和3经环合、DIBALH还原羰基、Pd／C催化加成和拆分成盐制得1…，路线虽短，但DIBALH和Pd／C价昂，须无水和低温(一25℃)操作。本研究对此法进行了改进，用2和3经硫酸脱水环合制得6一甲基.4.苯基一3，4一二氢香豆素(4)，4经硫酸二甲酯单甲基化制得3.(2.甲氧基一5.甲基苯基)一3一苯基丙酸(5)，5经氯化亚砜氯化、二异丙胺胺化制得N,N-.二异丙基一3一(2.甲氧基.5.甲基苯基).3一苯基丙酰胺(6)，6经硼氢化钾／氯化锌还原酰胺制得N,N一二异丙基.3.(2一甲氧基.5一甲基苯基)一3一苯基丙收稿日期：2004一07-05作者简介：袁哲东(1969)，男，副研究员，从事抗感染、药物研究。Tel：021.5514600×211E—mail：gongyie~。zu@126.COffl胺(7)，7脱甲基得到的N,N一二异丙基一3一(2.羟基一5一甲基苯基)一3。苯基丙胺(8)经L一酒石酸拆分成盐得到1(见图1)，总收率12％。各中间体均无需纯化即可直接用于下步反应，操作简单，反应周期短，适合放大制备。实验部分毛细管法测定熔点，温度计未校正；Vm‘ianINOVA型核磁共振仪(内标TMs，溶剂DMs0一d6)；CarloElbaStrumentazioneElementalAnalyserMOD—1106型元素分析仪；Bio—RedFTS一185型红外测定仪；MAl212型质谱仪；HPcHEM色谱工作站，HPl090型液相色谱仪(配置DAD二极管阵列检测器)、HPl100型液相色谱仪(配置HPl314紫外检测器)。6.甲基.4.苯基.3,4.二氢香豆素(4)2(74g，0.5m01)、3(54g，0.5m01)和浓硫酸(20m1)，加热至120～125℃搅拌反应1h，冷至室温，分除酸层，加入乙酸乙酯(500m1)，用水洗后经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液蒸除乙酸乙酯，得类白色固体4(108g，90.8％)，mp83～86℃。3.(2.甲氧基.5.甲基苯基).3.苯基丙酸(5)4(71.4g，0.3m01)溶于10％氢氧化钠溶液(480m1)，室温滴加硫酸二甲酯(94.5g，0.8m01)，滴毕于80℃反应0.5h，冷却，用浓盐酸调至pH2，过滤，滤饼水洗后干燥，得乳白色固体5(68.5g，85％)，mp133～135℃。N,N.二异丙基.3.(2.甲氧基。5.甲基苯基).3-苯基丙酰胺(6)